抑郁症作为全球高发的精神疾病，现有治疗手段存在疗效有限、副作用显著等问题 —— 仅 30%-40% 患者能通过现有抗抑郁药获得缓解，且新药研发周期长、成本高。过往研究虽借助生物信息学工具筛选过神经精神疾病候选药物，但多缺乏“计算机预测 -体内验证”的系统框架，导致药物转化效率较低。

中国科学院西北高原生物研究所高原藏药资源质控与药理毒理评价研究团队以抑郁症患者基因表达数据为基础，先从GEO数据库筛选出311个差异表达基因，经加权基因共表达网络分析、蛋白 - 蛋白相互作用网络构建及通路富集分析，发现这些基因主要富集于 PI3K-Akt、MAPK 和神经营养因子三大与抑郁症发病相关的信号通路；随后利用第二代 CMAP 平台，结合文献调研筛选出3种候选小分子化合物（pyrimethamine, pifithrin-mu, mibefradil），通过分子对接实验验证，它们与上述通路关键蛋白（如 CDK2、TrkB 等）亲和力高，部分满足 “强结合” 标准（≤-7 kcal/mol）；接着在慢性束缚应激小鼠模型中验证 pyrimethamine, pifithrin-mu, mibefradil的抗抑郁效果，行为学测试（旷场试验、强迫游泳试验、悬尾试验）显示三者能显著改善小鼠抑郁样行为，效果与氟西汀相当；机制研究通过 Western blot 与 ELISA 实验证实，三者可调控 PI3K-Akt 和神经营养因子通路关键蛋白表达（降低 GH、GHR、CDK2 异常高表达，上调 BDNF、TrkB 表达），Pearson 相关性分析验证了通路调控与抗抑郁效果的直接关联，同时该研究还证实 “老药新用” 策略在抗抑郁药物研发中的高效性，并建立 “多数据库整合 - 多组学分析 - 体内外验证” 的框架，成功挖掘出 3 种具有抗抑郁潜力的小分子化合物，为抑郁症治疗提供新候选药物及作用机制参考。

相关研究成果以 Identification and Validation of Antidepressant Small Molecules Using Bioinformatics and Mouse Depression Models 为题，发表于国际期刊?Drug Design, Development and Therapy（中国科学院-医学2区，影响因子5.1）。西北高原所博士研究生乔亚俊、第四军医大学博士研究生张行方为论文共同第一作者，西北高原所毕宏涛研究员为通讯作者。本研究依托中国科学院藏药研究重点实验室和青海省藏药药理学和安全性评价研究重点实验室，得到了国家自然科学基金项目(批准号：82171863)、青海省创新平台计划项目（2021-ZJ-T02）等项目资助。

文章链接：https://doi.org/10.2147/DDDT.S537918

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